Tras vencer en Arroyo Grande, las tropas de Oribe entran en territorio uruguayo y el 16 de febrero inician el «sitio grande» de Montevideo, con el apoyo de Rosas. Joaquín Suárez asume el 1 de marzo la presidencia de un gobierno de defensa. Oribe instala el «gobierno del Cerrito» en las afueras de la ciudad. Mármol participa en el único número de El Guerrillero. Periódico de la Línea, publicado el 8 de marzo y dedicado a atacar a Rosas. El 5 de abril Alberdi y Gutiérrez se embarcan para Europa. Mármol se consagra con «A Rosas, el 25 de Mayo de 1843», nuevo poema contra el tirano donde predice la liberación de la patria. José Rivera Indarte publica Rosas y sus opositores, que incluye unas ya famosas Tablas de sangre y el apéndice «Es acción santa matar a Rosas». Mármol se traslada en agosto a Río de Janeiro, donde en diciembre reencuentra a Alberdi, llegado de París.

El 17 de febrero Mármol se embarca para Valparaíso. Cerca del cabo de Hornos la nave Rumena está a punto de naufragar y emprende el regreso a Río de Janeiro, a donde llega el 17 de mayo. El 19 de febrero, apenas iniciada la travesía, Mármol había iniciado la escritura de un largo poema, El Peregrino. Procedente de Europa y camino de Montevideo, Florencio Varela llega el 20 de mayo a Río de Janeiro. Mármol edita allí «El puñal», otro poema contra Rosas que Rivera Indarte publica también en El Nacional de Montevideo, el 24 de septiembre.

A principios del año Mármol lee sus poemas a Gutiérrez, que llega a Río de Janeiro tras vivir unos meses en el departamento brasileño de Río Grande. Gutiérrez se embarca en marzo para Valparaíso, llevando algunos de esos poemas. En agosto Mármol publica «A Buenos Aires, declarada la intervención anglo francesa», en cuyos versos rechaza el nuevo bloqueo del puerto de Buenos Aires que barcos de las armadas inglesa y francesa habían iniciado al negarse Rosas a levantar el bloqueo con que él castigaba el litoral uruguayo. El periódico Comercio del Plata, dirigido en Montevideo por Florencio Varela, defiende la intervención europea como garantía de la independencia del Uruguay. En su primer número, el 1 de octubre, da a conocer «A Buenos Aires bajo su latitud», que Varela había oído recitar a Mármol en Río de Janeiro. Es el primer fragmento publicado de Cantos del Peregrino. Una escuadra anglo-francesa trata de abrir el río Paraná, controlado por Rosas, al comercio internacional. Los resultados de la campaña militar, que el 20 de noviembre tuvo su primer episodio en la batalla de la Vuelta de Obligado, habrían de resultar desalentadores para las potencias europeas.

En febrero Mármol conoce en Río de Janeiro a su compatriota Domingo Faustino Sarmiento, quien tiene ocasión de asistir a la lectura de El Peregrino. El año anterior Sarmiento había dado a conocer en Santiago de Chile, primero en las páginas de El Progreso y luego en volumen, Civilización y barbarie. Vida de Juan Facundo Quiroga. Y aspecto físico, costumbres y hábitos de la República Argentina, cuyos ecos pueden percibirse en el «Examen crítico de la juventud progresista del Río Janeiro» que Mármol publica, en marzo y en portugués, en el periódico Ostensor Brasileiro. En carta a Juan María Gutiérrez fechada en Río de Janeiro el 26 de marzo, Mármol recuerda sus días de cárcel en Buenos Aires, cuando escribía con carbones en la pared sus primeros versos contra Rosas, y rescata la última estrofa del soneto «Lamentos»:

Muestra a mis ojos espantosa muerte,
mis miembros todos en cadenas pon,
¡Bárbaro! Nunca matarás el alma
ni pondrás grillos a mi mente, ¡no!

Mármol emprende viaje al Uruguay el 17 de abril, cuando el general Oribe domina la mayor parte del país. Publica en agosto el duodécimo de los Cantos del Peregrino, con introducción fechada en Montevideo el 19 de julio. El 16 de agosto celebra con su hermana Emilia el cumpleaños de ésta. Florencio Varela dedica al Canto duodécimo un amplio comentario en el Comercio del Plata, el 29 de agosto. Algunos versos suscitan suspicacias en el Brasil, y Mármol no se anima a regresar a Río de Janeiro. La lucha contra Rosas vuelve a ser su inquietud principal, lo que provoca tanto los ataques que a mediados de octubre recibió desde el bando rosista como su folleto El autor de El Peregrino, a los señores redactores de La Gaceta Mercantil de Buenos Aires, editado en Montevideo el 20 de octubre. «Los trópicos», «A Buenos Aires bajo su latitud» y «Las nubes», fragmentos de Cantos del Peregrino, son incluidos junto a «Los tres instantes» y «A Rosas, el 25 de Mayo» en América poética, la antología que Juan María Gutiérrez publica en Valparaíso. En Montevideo, en septiembre, se publica Dogma socialista de la Asociación de Mayo, donde Echeverría reúne el Código o Declaración de principios que constituyen la creencia social de la República Argentina junto a su «Ojeada retrospectiva sobre el movimiento intelectual en el Plata desde el año 37», que ya había dado a conocer en agosto, publicada en la imprenta de El Nacional. Mármol se muestra molesto porque Echeverría, aunque reconocía sus méritos como poeta y su perseverancia en la lucha contra la tiranía, no lo había incluido entre quienes profesaban las doctrinas de la Asociación de Mayo.

En julio, con elogioso prólogo de Juan María Gutiérrez (fechado en Río de Janeiro en febrero de 1845), aparecen en Montevideo los cuatro primeros Cantos del Peregrino. El 2 de noviembre se empieza a editar El Conservador, donde Mármol, que figura entre los redactores, publica entre el 27 de diciembre y el 12 de enero del año siguiente su «Examen crítico de la juventud progresista del Río Janeiro». El 26 de noviembre los enemigos de Rosas son derrotados por el general Justo José de Urquiza, gobernador de Entre Ríos, en la batalla del Potrero de Vences, provincia de Corrientes. La armada británica se había retirado en julio, pero continúan las hostilidades francesas. Bartolomé Mitre, exiliado en Bolivia, publica allí su novela Soledad.

El 15 de febrero se publica el folleto Asesinato del Sr. Dr. D. Florencio Varela, redactor del «Comercio del Plata», en Montevideo, donde Mármol se ocupa de la muerte de su amigo y de las circunstancias políticas que la habían rodeado. El 24 de noviembre Rosas firma la paz con Inglaterra.

Entre el 1 y el 4 de julio, como folletín del Comercio del Plata, Mármol da a conocer Manuela Rosas, que se edita de inmediato como folleto. El 31 de agosto el gobierno de Rosas firma la paz con Francia, pacto que a su ratificación, bien entrado el año siguiente, habría de restablecer la amistad entre Buenos Aires y París. En carta al general Tomás Guido, Mármol se muestra al corriente de las dificultades que habían empezado a minar las relaciones de Rosas con el Imperio del Brasil, relaciones que se rompen a fines de septiembre.

El 19 de enero Esteban Echeverría fallece en Montevideo. Mármol reúne en Armonías buena parte de sus poemas y unos «Pensamientos» en prosa, dedicados «a Teresa». El 21 de abril empieza a aparecer La Semana. Periódico político y literario. Escrito por el Sr. D. José Mármol y publicado por la Imprenta Uruguayana. Se publica con regularidad hasta que una orden gubernativa del 5 de agosto determina su suspensión por dos meses, por comentarios que el gobierno de Montevideo estima ofensivos para la Francia aliada. La publicación se reanuda el 6 de octubre con el número 21, dedicado en su mayor parte a criticar la suspensión. En el suplemento literario de La Semana aparecen durante ese año Manuela Rosas. Rasgos biográficos, Armonías y El cruzado, y se inicia la publicación de la novela Amalia, cuyos capítulos la Imprenta Uruguayana de Montevideo habría de editar como libro. Simultáneamente, Mármol sigue con atención los movimientos de Justo José de Urquiza, gobernador y capitán general de Entre Ríos, a quien ofrece sus servicios. En abril se definen las diferencias con Rosas, evidentes cuando Urquiza reasume el 1 de mayo las relaciones exteriores de la provincia y otras facultades antes delegadas en el gobernador de Buenos Aires. Para el 25 de mayo las hostilidades ya están declaradas. El 8 de octubre termina el sitio de Montevideo. El 20 del mismo mes, en el número 24 de La Semana, Mármol publica su poema «Canto al ejército libertador».

Apoyado por Corrientes, por el Brasil y por la República Oriental del Uruguay, Urquiza vence en Caseros a las tropas de Buenos Aires, el 3 de febrero. Rosas busca refugio en la legación inglesa y pocos días después parte para un largo exilio en Inglaterra. El 9 de febrero, el número 40 y último de La Semana celebra la caída de la dictadura, y Mármol regresa al día siguiente a Buenos Aires. El 24 de marzo el gobernador Vicente López y Planes lo nombra encargado de negocios de la Confederación Argentina en Chile y Bolivia, cargo que no llega a asumir. En el diario gubernativo El Progreso aparecieron en abril los poemas «Súplica», «A la luna» y «A las estrellas», extraídos del sexto de los Cantos del Peregrino. El 31 de mayo, en San Nicolás de los Arroyos, una junta de gobernadores reconoce a Urquiza como Director Provisorio de la Confederación Argentina. Ese acuerdo, que consagra el régimen republicano federal, no es suscrito por Buenos Aires, cuya Sala de Representantes es disuelta por Urquiza el 23 de junio. Mármol, que el 1 del mismo mes se había hecho cargo de la dirección de El Progreso, pasa de una posición conciliadora a redactar junto a Valentín Alsina el programa de la revolución que el 11 de septiembre devuelve a Buenos Aires su autogobierno. En octubre da a conocer algunos poemas en El Guardia Nacional, y el 25 de ese mes empieza a publicar El Paraná, donde aparecen nuevos fragmentos de los Cantos del Peregrino. Desde ese periódico defiende tanto los intereses de Buenos Aires frente a la Confederación como el derecho de las otras provincias a mantenerse leales al acuerdo de San Nicolás, lo que lo sitúa a la vez frente a Urquiza y frente a Alsina. Las duras críticas que recibe, sobre todo desde El Nacional y de Bartolomé Mitre, determinan su decisión de poner fin a su presencia en El Paraná y de trasladarse a Montevideo. Por entonces contrae matrimonio con la uruguaya Margarita Vidal. El 25 de diciembre tropas federales inician el sitio de Buenos Aires. En Río de Janeiro, como folletín del semanario O Jornal das Senhoras que ella misma redacta, la exiliada argentina Juana Manso, amiga de Mármol, publica Los misterios del Plata, novela sobre la tiranía de Rosas.

A principios de marzo Mármol se encuentra en Chile, de donde pasa al Perú. El 24 de mayo, desde Valparaíso, anuncia a Juan María Gutiérrez su regreso al Río de la Plata. Había viajado para cobrar una herencia de Margarita Vidal, con la que se reúne después en Montevideo. El sitio de Buenos Aires se prolonga hasta julio. El 6 de noviembre la Confederación instala el Gobierno Delegado Nacional en Paraná. Desde Montevideo, el 28 de noviembre Mármol dirige una carta al Gobierno Delegado de la Confederación en la que critica los abusos de Urquiza tras su victoria en Caseros y justifica que Buenos Aires ignorara la Constitución Nacional aprobada en mayo de este año por el Congreso General. Hilario Ascasubi reúne en Trovos de Paulino Lucero los poemas gauchescos que había escrito contra Rosas durante su exilio en Montevideo.

Mientras se dirige a Montevideo una vez más, Mármol defiende su ausencia en la guerra de Buenos Aires contra la Confederación en «Al público», un artículo publicado el 29 de abril. En mayo es elegido senador provincial en la Cámara de Senadores de la provincia de Buenos Aires. En octubre, en su folleto Consideraciones políticas, se declara partidario del aislamiento a la vez que lamenta la indefinición en la que sus gobernantes mantienen a Buenos Aires, sin decidir ni su independencia ni su integración en la Confederación Argentina, y analiza las salidas posibles, sin olvidar ni dejar de temer el recurso a un conflicto bélico. Edita en dos tomos sus Poesías, cuarenta y tres «armonías» más los pensamientos dedicados a Teresa. Se publican Rimas, de Bartolomé Mitre, y La novia del hereje o la Inquisición de Lima, novela histórica de Vicente Fidel López.

En un tercer tomo de sus Poesías, Mármol incluye El cruzado y El poeta, los dramas llevados a la escena en Montevideo en 1842. Como parte del plan para editar sus obras completas, la Imprenta Americana de Buenos Aires pone en circulación los ocho tomos de la edición definitiva de Amalia. Margarita Vidal fallece el 24 de julio, dejándole una hija de corta edad.

Mármol es elegido miembro del Consejo Municipal de Buenos Aires por la parroquia de San Nicolás. El 22 de junio, en el Teatro Argentino, es retado a duelo por Lucio Victorio Mansilla, quien juzgaba ofensivos para su familia algunos comentarios incluidos en Amalia. Mansilla es arrestado, cumple un mes de prisión y es condenado a tres años de destierro. Mármol continúa como miembro de la Cámara de Senadores del ahora Estado de Buenos Aires, y se cuenta entre quienes consiguen que se declare a Rosas «reo de lesa patria». En el diario La Reforma Pacífica aparece el undécimo de los Cantos del Peregrino. El 3 de mayo Valentín Alsina es elegido gobernador de Buenos Aires. En agosto, como vicepresidente del Senado, Mármol habla en el acto de repatriación de los restos de Bernardino Rivadavia, cuyo gobierno ilustrado las nuevas autoridades dicen continuar.

Mármol se incorpora a la logia Consuelo del Infortunio, el 5 de octubre. El 1 de diciembre es nombrado director de la Biblioteca Pública. Se acentúan los problemas de su vista, que ya se habían manifestado tres años antes.

Se casa con la porteña Amalia Rubio, el 5 de marzo. Desde El Nacional, Sarmiento lo ataca con furia mientras en el Congreso Nacional se discute el Código de Comercio de la República Argentina, obra de Dalmacio Vélez Sarsfield. En mayo Buenos Aires se apresta a la guerra contra la Confederación, aunque Mármol se manifiesta a favor de una solución pacífica. El 23 de octubre las tropas de Urquiza derrotan a Buenos Aires en la batalla de Cepeda, lo que determina la renuncia de Alsina al gobierno de Buenos Aires, cuya provincia se incorpora a la Confederación tras el Pacto de San José de Flores, el 11 de noviembre. Santiago Derqui se convierte en presidente del país.

Junto a Mitre, Sarmiento, Vélez Sarsfield y Antonio Cruz Obligado, Mármol es diputado a la Convención Constituyente del Estado de Buenos Aires, que entre enero y mayo se encarga del examen de la Constitución Federal. Cuando el 1 de octubre Bartolomé Mitre, gobernador de Buenos Aires desde el 3 de mayo, jura la Constitución Nacional, Mármol recita «El poeta Mármol al poeta Mitre. El canto de la patria». Luego es de nuevo senador a la Legislatura del Estado de Buenos Aires.

Mármol pierde la visión del ojo derecho. El 21 de mayo nace su hijo Juan Antonio. Desempeña misiones diplomáticas en Brasil para garantizar la neutralidad de ese país en la guerra entre la Confederación y Buenos Aires. El 17 de septiembre Mitre vence a Urquiza en la batalla de Pavón. Buenos Aires exige modificaciones en la Constitución de 1853 e impone su política al país. Eduarda Mansilla publica las novelas El médico de San Luis y Lucía Miranda.

Bartolomé Mitre ocupa la presidencia del país, el 12 de octubre. Mármol es diputado al Congreso Nacional por la provincia de Buenos Aires.

Se enfrentan los «autonomistas» de Adolfo Alsina y los «nacionalistas» de Bartolomé Mitre, quien ahora propone la federalización de la ciudad de Buenos Aires. Mitre nombra a Mármol ministro plenipotenciario en La Paz, cargo que no llega a asumir.

En abril Mármol viaja al Brasil como ministro plenipotenciario del gobierno de Mitre. En mayo, cuando parecía haber concluido con éxito su misión, Argentina y Brasil intrigan contra el presidente uruguayo Bernardo P. Berro, al que sustituyen por Venancio Flores.

En abril Paraguay invade Corrientes, con lo que comienza para Argentina la Guerra del Paraguay o de la Triple Alianza, en la que forma junto a Uruguay y Brasil. El presidente Mitre se pone al frente del ejército argentino y deja el gobierno en manos del vicepresidente Marcos Paz. Mármol, incómodo con la situación creada por la guerra, solicita su retiro, abandona su sede diplomática en varias ocasiones y tras algunos meses de espera regresa a Buenos Aires.

El 3 de mayo Adolfo Alsina ocupa la gobernación de Buenos Aires. La victoria de los paraguayos en la batalla de Curupayty, el 22 de septiembre, prolonga inesperadamente la guerra. El 18 de octubre nace Eduardo, otro hijo de Mármol. Estanislao del Campo publica en Buenos Aires su poema Fausto. Impresiones del gaucho Anastasio el Pollo en la representación de esta ópera. En París, Eduarda Mansilla da a conocer su novela Pablo ou la vie dans les pampas.

Epidemias de cólera y viruela dificultan el avance de la guerra, y se extienden por los campos del Paraguay y la Argentina.

El vicepresidente Marcos Paz muere en Buenos Aires el 2 de enero, víctima del cólera, y Bartolomé Mitre regresa de los campos de batalla. Amalia Rubio muere el 14 de enero. Mármol es reelegido como diputado nacional por Buenos Aires. El 12 de octubre asume la presidencia del país Domingo Faustino Sarmiento. Se publica Amalia en Leipzig, Imprenta de F. A. Brockhaus, dos tomos.

En carta a Juan Carlos Gómez de 14 de diciembre, Mármol denuncia las maniobras del gobierno de Mitre que habían llevado a la Argentina a participar en la guerra contra el Paraguay.

El 4 de enero aparece en Buenos Aires el periódico La Nación, fundado por Bartolomé Mitre. La guerra concluye con la derrota del Paraguay y la muerte de su presidente, Francisco Solano López, el 1 de marzo. En Entre Ríos, Justo José de Urquiza es asesinado en su Palacio San José. Desde La Revista de Buenos Aires se ataca a Mármol por el desorden y las pérdidas de la Biblioteca Pública. Con prólogo de Mármol, aparecen las Poesías de Estanislao del Campo. Se publica Una excursión a los indios ranqueles, de Lucio Victorio Mansilla.

Mármol, que desde algún tiempo atrás sufría de ceguera casi total, fallece el 9 de agosto. Las exequias, organizadas por el ministro Vélez Sarsfield como corresponde a un diputado nacional, se celebran el 10 con gran pompa. Vestido de militar, Bartolomé Mitre recibe el cadáver a su llegada al Cementerio del Sur y lee el panegírico de rigor. Intervienen también Ángel J. Carranza, José Tomás Guido, Juan María Gutiérrez, ahora ministro de Hacienda, y Luis Varela, hijo de Florencio Varela. Los restos de Mármol reposan hoy en el cementerio de la Recoleta.